Nguyên được thiết kế để phục vụ như tàu tuần tiễu, lớp Omaha phục vụ trong suốt giai đoạn giữa hai cuộc thế chiến như soái hạm của hải đội khu trục, giúp chúng kháng cự lại sự tấn công của tàu khu trục đối phương. Việc trinh sát chiến thuật trở thành lĩnh vực của máy bay trên tàu tuần dương, trong khi vai trò trinh sát tầm xa được đảm trách bởi các tàu tuần dương hạng nặng sinh ra từ Hiệp ước Hải quân Washington năm 1923. Vì vậy, lớp Omaha chưa từng bao giờ thực hiện chức năng như được thiết kế. Chúng được giao vai trò hộ tống hạm đội, nơi mà tốc độ và hỏa lực mạnh được đánh giá cao nhất.

Do trọng lượng nặng đầu lớn tồn tại trên những con tàu này, bị phức tạp thêm bởi những máy phóng được bố trí cao, Hải quân tháo bỏ hai trong số các ụ tháp pháo bắn ra phía sau vào năm 1939. Chúng là lớp tàu tuần cũ nhất còn hoạt động cùng với Hải quân Hoa Kỳ khi Chiến tranh Thế giới thứ hai ập đến với họ vào năm 1941. Không có chiếc nào bị mất trong cuộc chiến này; nhưng do đã quá lạc hậu, chúng được cho ngừng hoạt động và tháo dỡ ngay khi chiến tranh kết thúc.